Dames en heren, MEDIVERA ik wil u bedanken voor deze uitnodiging om te praten over onverklaarde chronische vermoeidheid. Mijn naam is Theo Wijlhuizen, internist en werkzaam als bedrijfsarts bij Arbo Unie een landelijke arbo dienst. Een uitnodiging voor een korte impresie over oorzaak en behandeling van chronische, ernstige, onverklaarde vemoeidheid.
Voortaan door mij afgekort met cvs. Er is de laatste jaren veel bekend geworden over dit ziektebeeld. Ik had het gevoel een heel boek te kunnen schrijven.
Dat boek heb ik dus geschreven samen met Monique Hamerslag.
Ik hanteer graag het gezond ‘boerenverstand’ model dat een kind kan begrijpen zonder ingewikkelde ‘hocus pocus’ of door mij genoemd ‘alfa pimeline zuur’ theorieën.

Onderwerpen die ik wil behandelen zijn:
Doel van de voordracht. Definitie CVS. Inleiding onverklaarde chronische vermoeidheid.
Hoe ik betrokken raakte bij cvs, Het leven is als een fruitmand, brand metafoor, gezond verstand cvs model, biologisch substraat, perceptie/limbisch systeem, patiënt subgroepen naar definitie en bioolgisch substraat, final common pathway m.b.t. vermoeidheid, kern van de ziekte, onderzoek, man sieht nur was mann weiss, aantallen patiënt en en maatschappelijke relevantie van de ziekte, geschiedenis, klachten, hoofdklacht, differentiaal diagnose, omgevingsfactoren,
Hierna wil ik graag doorgaan met de bespreking van het onderdeel van het biologisch substraat waar ik meeste betrokkenheid bij heb: stofwisseling en dan met name aminozuren en vitamine B12
Afhankelijk van de tijd wil ik dan graag neurologische-, hormonale en immunologische aspecten met u bespreken.

Doel voordracht:
Met deze voordracht is 4 ledig: In ieder geval wil ik met u proberen overeenstemming te bereiken over 3 dingen:
1. Chronische vermoeidheid en mogelijke substraten bestaan,
2. chronische vermoeidheid is een multifactorieel probleem en
3. chronische vermoeidheid vereist een multidisciplinaire denkwijze en aanpak.
Tevens wil ik hierbij een poging doen tot het starten van een samenwerkingsverband om de basis te leggen voor een vermoeidheidspoli.

Definitie CVS
De definities van het Centre of Desease Control worden het meest gebruikt. Kernbegrippen uit deze definitie die voor een deel gesteld wordt door uitsluiting van van andere ziekten:
6 maanden invalideren de moeheid met geheugen en concentratieproblemen, niet verkwikkende slaap, keelpijn en op gezette hals-oksel klieren, pijnlijke spieren en gewrichten zonder ‘ontstekingsverschijnselen en hoofdpijn met een ander karakter anders dan voorheen. Moeheid die langer dan 24 uur aanhoudt na een activiteit die tevoren goed verdragen wordt.

Chronische vermoeidheid zonder bekende oorzaak
Iedereen komt het vaak tegen, maar iedereen die er geen last van heeft wil er niets mee te maken hebben.
Ik kende een arts die van rotterdam naar brabant verhuisde en alle mensen op de polikliniek interne hadden volgens haar last van “mug, pent, dol” we hebben er hartelijk om gelachen. Het betekent dat de meerderheid van die patiënt en klaagde over moeheid, pijn en ‘dol’. Dat laatste hebben we nooit helemaal kunnen vertalen maar zal op klachten van het hoofd, duizeligheid geduid hebben. Of was de ‘brainfog’ van de cvs patiënt ? De dikke mist, die men wel eens beschrijft als ‘watten gevoel’. Ik heb in ieder geval tijdens mijn werkzaamheden veel mensen met deze diagnose ‘gemist’

Eigenlijk moet ik u iets verkopen waar u helemaal niet om gevraagd hebt.
Sterker nog ik moet u iets zien te verkopen dat u helemaal niet wil hebben.
Dit laatste geldt overigens ook voor de patiënt met chronische vermoeidheid, zeker als hiervoor geen afdoende oorzaak en/of behandeling wordt gevonden.
Een door mij wel eens toegepaste variant op het trias van Koch ten aanzien van ernstige vermoeidheid: het mechanisme van vermoeidheid moet nog worden aangetoond bij mensen die er aan lijden, in het laboratorium moet het nog geisoleerd worden en er proeven mee gedaan kunnen worden en indien geïnjecteerd moet het bij gezonde proefpersonen moet het de zelfde klachten geven: moeheid.

We hebben het vandaag over ernstige, vooralsnog onverklaarde moeheid, dus niet de moeheid van de drukke zakenman die met wat rust weer opgeknapt is. (=casus gespresenteerd in Medisch contact van 7 december 2001. Er heersen dus zeer veel misverstanden over vermoeidheid, zelfs bij deskundigen of die zich als zodanig opwerpen.

Een gouden standaard over vermoeidheid en klassificatie is er nog niet. Gerandomiseerde, gecontroleerde trials naar medicamenteuze behandelingen zijn zeer De enkele die er zijn leveren niets op of worden bij andere centra toch weer niet bevestigd? Hopeloos? Zeker niet.

Elke vooruitgang van de medische wetenschap begint met verwondering over het ziektebeeld en betrokkenheid van de arts/onderzoeker bij de patiënt . De ervaringen met 15 patiënten zijn vastgelegd in een manuscript.
Dit heeft geleid tot verder bloedonderzoek bij in totaal 45 cvs patiënten. Dit laatste gaf ons de overtuiging om op deze weg door te gaan en door middel van een promotieonderzoek verder te zoeken naar subtypen binnen de cvs populatie.
Enkele jaren geleden waren auto immuun ziekten natuurlijk ook een grote hoop. Als je daar niets aan doet kom je nooit verder. Enkele jaren geleden gold dit voor de Myelo Dysplastisch Syndromen.
Pas door het zoeken en vinden van prognostische factoren kom je verder. Inmiddels is de overleving en kwaliteit van leven van de groep patiënt en met MDS sterk gestegen zo melde collega Wijermans onlangs op een symposium.
Dit standpunt geldt volgens mij nu voor de ‘substraatloze’ diagnosen van patiënten met ‘mug, pent, dol’. Blijf deze diagnosen als een zwarte doos ‘onkruid’ beschouwen (woorden van een collega in Medisch Contact van 7 december,) en je zult nooit verder komen.
Pas als je verder kijkt dan je neus lang is ‘weiss man wass mann sieht’. Het betreft een 100.000 mensen met ernstige onverklaarde vermoeidheid in nederland met minimaal 560 miljoen gulden kosten per jaar.

Fruitmand.
Het menselijk leven is als een fruitmand: De ene mand is aan het begin goed gevuld en bevat meer= en beter appels en peren dan de andere (erfelijk materiaal). Het beloop varieert door omgevingsfactoren: wat, door wie, en hoeveel van de schaal gegeten wordt varieert. Op de bodem ligt altijd hetzelfde briefje voor iedereen: ‘u gaat dood’.

Hoe raakte ik als internist betrokken bij chronische vermoeidheid syndroom?
In 1994 was ik werkzaam als internist op de afdeling infectieziekten van het academisch ziekenhuis leiden en daarna bezig om een eigen thuiszorgbedrijf op te zetten.
Mijn partner kwam op een gegeven moment begin 1995 oververmoeid terug uit de tropen, en had zij een longinfectie doorgemaakt waar zij maar niet van opknapte. Op een gegeven moment moest zij kiezen tussen thee zetten en douchen op een dag.
Ik was toen in de gelegenheid om mijn toenmalige werkzaamheden te stoppen en heb eerst getracht om haar er weer bovenop te krijgen. 3 internisten en 2 psychologen verklaarden dat er niets aan de hand was met mijn partner. De laatste internist vond een marginaal verlaagd B12 en hoewel andere testen hieromtrent negatief waren heeft hij toch geadviseerd om haar te suppleren met B12.
Toevallig reageerde zij hier goed op: moeheid, pijn, geheugen, dromen en slaap verbeterden. Uiteraard was ik ervan overtuigd dat het een placebo effect zou zijn.
En inderdaad na een tijdje dagen kwamen de klachten retour die welwiswaar weer verdwenen na een prik.
Die pijnlijke intramusculaire prikken wou ze op een gegeven moment niet meer, ondanks de tijdelijke ‘werking’.
Toevallig vroegen boksers op mijn sportschool of ik niet van die sterke ampullen vitamine B12 uit Belgie voor hun had?
Ze gebruikten het als ze in voorbereiding waren voor een wedstrijd, want dan herstelden ze sneller van zware trainingen.
Op een zaterdag hebben we dat bij een apotheek in Belgie ampullen ‘over de counter’ gekocht en tot mijn verbazing deed mijn partner langer met die hogere dosi
Daarop heb ik eens overlegd met farmacokineticus herman mattie die ik nog kende van de afdeling infectieziekten uit leiden en al rekenend leek mijn partner klachtenvrij te geraken bij een bepaalde, zeer hoge, bloedspiegel B12.
De vergelijking met penicilline en liquorspiegels drong zich aan mij op. Mijn partner herstelde binnen 3 maanden tot ongeveer 80% met goede voeding, bewegen, coaching en 1 keer per week 5000 microgram hydroxo-cobalamine in 1 milliliter vloeistof.
Na 6 maanden scheurde ik mijn kuit in voorbereiding op een halve marathon en heeft zij hem na 4 keer trainen uitgelopen! (daarna kreeg ze wel een tijdelijke terugval).
Ongeveer 15 cvs patiënten reageerden analoog aan mijn partner toen ik daar de zelfde therapie op uitprobeerde. Ondertussen heeft mijn partner alle ervaringen in een soort ‘doe het zelf boek’ opgeschreven dat in het voorjaar 2002 uitkomt.
Na een lange zoektocht door nederland bleek dat de deskundigen op het gebied van vitamine b12 in het Dijkzigt ziekenhuis zaten: oude leerlingen van voormalig prof. Abels, haematoloog, die hier belangstelling voor had.
De een is hoofd klinisch chemisch lab, de ander hoofd geriatrie, een derde hoogleraar biologische psychiatrie en een vierde hoofd virologie leiden. Deze laatste is gepromoveerd op de acute blokkade van de vitamine B12 stofwisselling door lachgas.

Brandmetafoor.
Moeheid is een ingewikkeld onderwerp en ik maak graag gebruik van het vergelijk met vuur (moeheid) om een en ander duidelijk te maken. (Tussen haakjes vermeld ik het corresponderende item bij vermoeidheid).
Randvoorwaarden voor een brand (ziekte): zuurstof, oorzaak kan velerlei zijn: een lucifer (oorzaak) bijvoorbeeld, maar het kan net zo goed een aansteker of vonk zijn.etc.
Omgevingsfactoren (omgevingsfactoren) als temperatuur (operatie, infectie) kunnen verschillen maar zijn wel noodzakelijk om tot een brand (vermoeidheidsziekte) te komen, evenals de brandstof (biologisch substraat) zelf natuurlijk. Als alles mee (tegen!) werkt kan het komen tot een brand (ziekte), waarbij het blussen(behandeling) vooropstaat. De rest, (zuurstof, lucifer, temperatuur en brandstof ) zijn wel van belang, maar hebben minder aandacht.
Pas in dit stadium vindt er meestal een bezoek aan de arts plaats die er dan geen wijs meer uit kan worden.
Toch is kennis van de voornoemde factoren van belang om de brand (ziekte) goed te blussen (behandelen). Daarna is nablussen (terugvalpreventie) minstens zo belangrijk.

Aanleg en omgevingsfactoren
Aanleg en omgevingsfactoren als infecties, ongevallen, oorlog, rampen, operaties, gewichtsverlies, slaapstoornissen, copingsstrategieen, stress, werk- en prive situatie spelen een grote rol
Afhankelijk van getroffen lichaamssystemen (combinatie aanleg en omgevingsfactoren) vind je klachten en verschijnselen op neurologisch, endocrinologisch, immunologisch en metabool gebied.
Deze combinatie leidt tot het uiteindelijk klinisch beeld van klachten verschijnselen lab en rontgen afwijkingen. Want die zijn er wel degelijk.

Biologisch substraat:
Hiervoor is bewijs vanuit tweelingsstudies. Ook komt cvs vaker familiair voor tot wel 15%. Anecdotisch lijkt de verhoogde associatie tussen ADHD en cvs.
Er zijn talloze aanwijzingen voor de betrokkenheid van centraal en perifeer zenuwselsel, evenals de hypothalamus, hypofyse en bijnier. Deze laatste drie dragen bij aan hormonale afwijkingen die consequent gevonden worden.
Langdurig hoge cortisol spiegels door stress kunnen wel degelijk tot irreversibele afwijkingen leiden. Neem maar het lymfolytisch effect van corticosteroiden bij haematologische maligniteiten.
Ook immunologische afwijkingen als gestoorde afweer en overgevoeligheiden worden constant gemeld.
Last but not least: stofwisselingsstoornisen, waarbij ik me hier zal beperken tot aminozuren en vitamine B12.

Beïnvloeding perceptie van sensaties door limbisch systeem.
Het limbisch systeem is van oudsher al bekend als locatie van modificatie van gevoelens, emoties en motivaties. Afferente prikkels worden gesignaleerd in diverse gebieden van de hersenen (somatosensorisch, prefrontaal, thalamus en hypothalamus) daarna worden ze bewerkt in het limbisch systeem dat kleuren en acties hieraan toekent waarna er efferente signalen vanuit het centraal zenuwstelsel geleid worden. Uiteraard is dit een heel ingewikkeld systeem waar van alles bij mis kan gaan.
Wij denken dat hier een central rol is weggelegd bij de ontsporing van cvs.

Mogelijk neemt men onvoldoende waar dat de accu leeg is en gaat men te lang door waar een ander gaat rusten?
Wij denken dat er bij een klein deel van de vermoeide patiënten sprake is van een aminozuur stoornis die aanleiding kan geven tot waarnemingsstoornissen. Dit is ook de kern van mijn promotie onderzoek.

Etiketen (diagnosen) versus biologisch substraat.
Verschillende etiketten of ‘diagnosen’ worden op patiënten geplakt al naar gelang hun klachten het beste bij de definities passen: Fibromyalgie, Multi chemical sensitivity, syndroom X, chronische vermoeidheid syndroom. Dit staat naast de klachten en verschijnselen die benoemd kunnen worden naar hun biologische substraat: autonome zenuwstelsel, neuro endocriene stelsel, immunologie en de mate waarin ze allen overlappen: perceptie en centraal zenuwstelsel processing stoornis.
Natuurlijk is er ook overlap tussen de etiketten de biologische substraten, afhankelijk van aanleg en omgevingsfactoren.

Final common pathway.
De diverse ziektebeelden met verschillende fenotypen met klachten van pijn, vermoeidheid en cognitieve stoornissen komen waarschijnlijk ergens te samen in een negatieve vicieuze cirkel waar men niet meer uitkomt.

Kern van cvs:
Brain, pain en energy drain: geest wil wel maar lichaam kan niet. (een radio interview op BNN waarin een meisje vertelde dat zij dolgraag eens naar de markt wilde en zij een stoel aan de zijkant van het plein liet zetten zodat de markt zich langs haar voortbewoog omdat ze zelf daar niet de energie toe had).

Onderzoek:
Er wordt zeer veel onderzoek naar chronische moeheid gedaan. Het is duidelijk dat de oorzaak en ziekte zelf niet van psychische aard zijn. cvs is zeker geen depressie. Dit onderscheid is duidelijk te maken. Ook in het laboratorium. Wel is het zo dat bij de behandeling en terugval preventie psychische, instandhoudende factoren een rol kunnen spelen. Hierover later meer bij de behandeling van cvs.

Duisternis?
Mogelijk verkeert u t.a.v. vermoeidheid in onwetendheid of duisternis en ik zal u dan zo mogelijk eerst nog verder in verwarring brengen. Ik zal zeker geen oplossing geven, maar misschien een beetje licht, waardoor er ten aanzien van enkele aspecten bij u een beetje helderheid zal ontstaan.

Aantal patiënt en en maatschappelijke relevantie:
1 tot 5 patiënt en per 1000 (prevalentie), ook kinderen, diagnose vanaf 7 jaar. 40.000 met cvs in nederland, 100.000 ernstig chronisch vermoeide patiënt en zonder bekende oorzaak, net niet voldoend aan de definitie voor cvs. Er zijn naar schatting 800.000 patiënt en met cvs in de de verenigde staten van amerika. De kosten zijn onlangs berekend voor cvs in nederland en bedragen jaarlijks 560 miljoen gulden.

Geschiedenis:
De klachten bestaan waarschijnlijk al heel lang. In 1750 dook al de term neurasthenie op die tot heden ten dage in de ICD 10 classificatie voorkomt, 1956 royal free disease toen een epidemie van gevallen zich voordeed. Een arts, Ramsay heeft zich sindsdien ingezet voor het lot van de patiënt en, 1975, myalgisch encephalomyelitis door de redacteuren van de lancet bedacht vanwege de subfebriele temperatuur en ontstekingsachtige klachten en betrokkenheid van het centrale zenuwstel.
Een ontsteking zoals door de uitgang ‘-itis’ gesuggereerd wordt is nooit gevonden, daarom heeft men in de VS de naam 1990 chronic fatigue syndrome geadopteerd, in 1994 deed de naam yuppie flu de ronde omdat men dacht dat het alleen de blanke, hard werkende vrouwen van de hogere klassen betrof.
Degelijk onderzoek heeft inmiddels aangetoond dat iedereen het kan krijgen. In 1999 erkende men op het wereld congres in Boston voor het eerst het belang van verschillende stadia van de ziekte en verschillen in ernst. In 2000 begint men duidelijk een onderzoek naar subtypen en prognostische factoren. In nederland en engeland gebruikt men de naam ME (patiënten) en CVS (wetenschappers) vaak tesamen als me/cvs.
Momenteel denkt de CDC na over de naam central neuro endocrine immuno dysfunctie syndrome.
Deze naam omvat veel van de lichaamssystemen waarin de klachten zich kunnen manifesteren.

Hoofdklacht?
Naast een bont scala aan klachten (variërend van griepachtig gevoel, subfebriele temperatuur, onhandigheid/evenwichtsstoornissen, alcohol overgevoeligheid en prikkelbare darm) is het vaak onduidelijk wat de hoofdklacht is. Ook kan die varieren in de tijd.
Terwijl de lijfspreuk van de internist is: wat heeft hij, waar komt hij voor en wat doen we er aan, kan de cvs patiënt een volgende keer met een andere hoofdklacht komen
Hier passen natuurlijk de tussentijds verzamelde bloed en rontgenuitslagen absoluut niet bij!
De normale rode draad in het consult aan de internist is: hoofdklacht (een co-assistent mocht hier bij mij desnoods 10 minuten over doen om hier achter te komen, want dat is de kern die tot de oplossing van het probleem leidt.), anamnese, lichamelijk onderzoek, conclusie en differentiaal diagnose.
Lichamelijk onderzoek levert vaak weinig op evenals routine laboratorium onderzoek. Hier loopt de traditionele curatieve geneeskunde dus vast. Evenals de alternatieve geneeskunde al doet die vaak alsof ze ‘oplossingen’ hebben die de patiënt vaak handen vol geld kost.
Wel nemen zij tegen (soms zeer goede) betaling vaak de tijd. En luisteren zij naar patiënt en.
Hier kunnen wij nog veel van leren.
Ik ken gevallen waarin tot 1000 gulden voor een injectie betaald wordt of 50.000 gulden bijeen geschraapt wordt om in de VS het gebit te laten slopen om ‘toxische’ amalgaam vullingen te laten verwijderen!
De laatste tijd hoor ik zelfs dat men toxische gedachten wil uitbannen. (dit komt in de buurt van de door cvs patiënten zo verguisde Cognitieve gedragstherapie?)
Ook de levend bloedanalyse maakt vele mensen ongerust maar ook gelukkig: zie je wel, als je maar goed kijkt. Die arts heeft tenminste wat gevonden.
Mensen waarderen het zoeken van een arts enorm. Een cardioloog veranderde vaak de medicijnen van een patiënt waardoor hij overleed. Maar de familie was dankbaar. Die dokter heeft tenminste er tenminste tot het laatste moment alles aan gedaan!
De curatieve sector komt bij de chronisch vermoeide patiënt vaak niet verder dan de patiënt te feliciteren: gelukkig mevrouw, u mankeert niks ernstigs! Dood ga je er inderdaad niet aan….

Kern van de ziekte chronisch vermoeidheids syndroom:
3 woorden: brain, pain energy drain: in het nederlands vertaald: de geest wil wel maar het lichaam kan niet.
Dit is een essentieel verschil met bijvoorbeeld depressie waar het initiatief vaak ontbreekt om nog iets te willen. Overigens wordt een echte depressie gekenmerkt door bloedafwijkingen die je niet vind bij cvs.
Wel kan de cvs patiënt natuurlijk depressief worden. Helaas beschermt cvs niet tegen andere ziekten die iedereen kan krijgen zoals het breken van een been, depressie of infecties.
Dit brengt ons op de differentiaal diagnose:

Differentiaal diagnose chronische vemoeidheid syndroom
Burnout, somatisatiestoornis, angststoornis, depressie, fibromyalgie, hartoperatie, syndroom X, Irritable Bowel Syndroom, Hormonaal: addison, schildklier, menopauze, Multipele Sclerose, haemachromatose, congenitale of vroeg kinderlijke afwijkingen, infecties, tumor, trauma, ontsteking en vaatafwijkingen. Verslavingen aan alcohol of drugs, boulemia en psychiatrische ziekten zijn uitsluitingscriteria.

Gezond verstand. Eigenlijk is het heel logisch allemaal, niks geen hocus pocus of mickey mouse gedoe.
Ernstige chronische vermoeidheid is heel goed te verklaren met gewone, bekende zaken.

Omgevingsfactoren als aanleiding en begin van het manifest worden van de vermoeidheid.
Operatie (en bijbehorende narcose) worden herhaaldelijk als beginpunt genoemd.
De veranderde bloedhersenbarriere, stress, slechte voedingstoestand zijn natuurlijk een goed moment voor een zwakke aanlegplek om manifest te worden.
Door de narcose verdwijnt bijvoorbeeld de natuurlijke gradient voor de normaal hogere foliumzuur spiegel in de liquor dan in het bloed. Anecdotische suppletie van foliumzuur hielp notoire narcose probleempatiënten moeiteloos wakker worden zonder post narcose klachten.
Infecties door het Ebstein Barr virus vroeger en het Herpes HHV6 virus nu worden vaak als aanleiding voor de ziekte gezien.
Na een jaar heeft nog maar een paar procent van de mensen met de ziekte van Pfeiffer moeheid ten gevolge van deze ziekte, verklaard dus.
De rest moet een andere reden hebben. Het zijn natuurlijk wel neurotrope virussen die ofwel reactief gevonden worden of wel toch iets met de meningen doen.
Langdurige hoge stress met hoge cortisol spiegels, rampen (Bijlmer), oorlogssituaties (Cambodja) zijn natuurlijk een enorme aanslag op de natuurlijke balans van het lichaam.
De kans op voortdurende fight, fright, flight reacties van het lichaam zijn bijna 100%.
Een ongeval met whiplash kan dunne transport baantjes tussen thalamus en hypofyse overrekken waardoor de melatonine voorziening in het gedrang komt.
Slaapritme stoornis sec of door de pijn met een constant jet-lag of ploegendiensten gevoel is het gevolg.
Tel het jet-lag gevoel bij de oorspronkelijke aandoening op en je voelt je behoorlijk rottig.
Het volgen van een streng dieet met afbraak van spieren en vrijkomen van aminozuren als glycine wordt ook wel eens als beginpunt van een vermoeidheid gezien.
Ook dat is logisch en hoop ik verderop in mijn verhaal toe te lichten. Andere ziekten met ‘verklaarde vermoeidheid’? kanker, multipele sclerose, hepatitis,?
Waarom zijn die mensen moe?
Hebben die een geactiveerde moeheidreceptor dan? 30% van alle patiënt en die met succes gedotterd zijn en bij fietsproeven geen enkele functibeperking hebben zitten wegens ernstige onverklaarde vermoeidheid na 18 maanden toch in de WAO, met bloed afwijkingen (uitgeputte hypofyse bijnier as) vergelijkbaar met dat van het chronisch vermoeidheid syndroom volgens professor Appels psycholoog uit Maastricht.
Natuurlijk spelen coping strategieën, thuis en werksituatie een belangrijke rol, evenals sociale steun. Maar het zijn maar omgevings factoren die een onderdeel vormen van de totale situatie.

Biologisch substraat
In tegenstelling tot medisch contact van 30 november j.l. waar een collega in het kader van o.a. cvs nog spreekt van substraatloze diagnosen zijn die substraten er wel degelijk.
Tientallen publicaties in toonaangevende tijdschriften over dit onderwerp leveren voldoende onderbouwing voor de aanwezigheid van substraat: Studies bij tweelingen tonen een duidelijke genetische component aan. Ook het familair voorkomen (tot 15% wordt gerapporteerd) wijst in die richting.
Talloze neurologische studies laten een ontregeling zien van het autonome zenuwstelsel.
Zowel centraal als perifeer. Diverse proeven met stressoren, (kinderen reageren met verlaagde cortisolreactie na 2 min met hand in koud water WKZ) en orthostatisch reflex tachycardien (kiep proeven) tonen dit aan.
Men moet niet de fout maken dat alle klachten bij alle patiënt en voor moeten komen. Afhankelijk van aanleg, omgevingsfactoren zal een bepaald lichaamssysteem in meer of mindere mate meedoen. Maar er moet wel aandacht aan besteed worden.
Endocriene afwijkingen: verminderde groeihormoon afgifte na dexamethason provocatietest (majeed et al 1994). (Overigens: zonder B12 geen groeihormoon secretie).
In de hormoonhuishouding van cvs patiënt en valt met name de uitputting van hypofyse-bijnier-as op. Lage cortisol spiegels in tegenstelling tot hoge spiegels bij stress en depressie.
Dit kan goed verklaard worden in samenhang met langdurige stress (die misschien al uitsluitend optreedt ten gevolge van de beperkingen die men door de moeheid ondervindt).
Stel je maar eens voor dat je een gezonde jonge vrouw of man bent die plotseling niks meer kan! Daar wordt iedereen toch gestresst en depressief van?
Als deze situatie maar lang genoeg bestaat kan het wel een eigen leven gaan leiden. Cytokinen kunnen de hypofyse bijnier as onderdrukken, evenals via negatieve feedback van de as zelf (onlang proefschrift over van jeroen visser bij TNO).
Een verminderde afweer ( iedere nederlander heeft 4 subklinische infecties per jaar, iemand met een chronische aandoening mag er van mij dan 8 hebben bij verminderde weerstand) en overgevoeligheden lijken in de richting van een immunologische stoornis te wijzen. Hiervoor is ook uitgebreid bewijs.
Een verschuiving van cytotoxische Th1 naar humorale Th2 afweer past in dit kader.

En last but not least de stofwisseling stoornis.
Vele metabolieten hebben een rol toegedacht gekregen bij chronische vermoeidheid: lactaat, NADH, carnitine, vitamines, en aminozuren.
Weinig is overeind gebleven. Mijn stelling is: men noemt geen koe zo bont of er zit wel een vlekje aan, oftewel: ergens zal er wel een kern van waarheid in zitten.
Ons onderzoek richt zich op de rol van aminozuren en vitamine B12 door de wijze waarop ik betrokken ben geraakt bij cvs. Ook omdat vitamine B12 ‘mono’ therapie, want ik combineer het wel met de andere B vitamines in lage dosering en foliumzuur een veilig, goedkoop en eenvoudig te overziene medicamenteuze ondersteuning is. Onze bevindingen komen overeen met die van biochemicus Neil McGregor uit Newcastle, New Zealand die duizenden mensen onderzocht heeft op aminozuren en voorzien heeft van een aan het aminozuur profiel aangepast dieet.
Zo vond hij in veel gevallen in de urine de zogenamde CFS-UM 2 stof die later serine bleek te zijn. Serine is een precursor van glycine.
Glycine is een stof waaraan wij in ons onderzoek een rol in de stofwisselingscomponent van cvs toedichten. In een later stadium wil de betrokkenheid van neurologie, endocrinologie en immunologie bespreken als daar vragen over zijn en/of tijd voor is:

Argumenten voor betrokkenheid van aminozuren en met name B12 bij cognitie en cvs zijn zeer talrijk.
Als eerste het basisartikel van Lindenbaum et al in NEJM 1988, 318:1720-28 waarin hij stelt dat er neuropsychiatrische afwijkingen kunnen ontstaan bij cobalamine deficientie zonder afwijkingen in het bloedbeeld (macrocytose of anemie).
Hij spreekt hier van een functioneel of relatief tekort voor de blijkbaar verhoogde behoefte in/van het centrale zenuwstelsel of weefsel (liquor?) beschikbaarheid van B12.
Een functioneel tekort in tegenstelling tot het absolute tekort dat natuurlijk ten grondslag ligt aan de bekende pernicieuze anemie waar maandelijkse suppletie met 1000 microgram i.m. ook afdoende is.
B12 deficientie veroorzaakt hoge homocysteine spiegels in het bloed, homocysteine is overigens een onafhankelijke risicofactor op hart en vaatziekten, even sterk als cholesterol, roken, diabetes, hypertensie en familiaire aanleg.
In dit verband is al overwogen om foliumzuur toe te voegen aan de voedingsmiddelen. De universiteit van Wageningen heeft vastgesteld dat er iets te weinig in ons voedsel zit van foliumzuur. Cyanocobalamine (de natuurlijke vorm van vitamine B12 wordt door bacteriën in de grond gemaakt en komt via gras/koeien etc in de voedsel keten.
Zure regen doodt die bacteriën waardoor er mogelijk minder B12 in de voedsel keten terecht komt. Recente studies tonen aan dat er een verhoogde behoefte aan B12 kan bestaan.
De huidige aanbevolen dagdosis is 2 microgram per dag.
Een placebo gecontroleerde studie van M. Fenech kwam op een optimale dagdosis van 7 micrgram en 700 mg foliumzuur bij jong volwassenen.
Hij deed dit op basis van lymfocyten onderzoek.
The role of folic acid and vitamin B12 in genomic stability of human cells. Mutat Res 2001 Apr 18;475(1-2):57-67.
Strikt vegetarische (macrobiotische) kinderen kunnen daardoor een achterstand in de cognitieve ontwikkeling oplopen (met name abstract denken is gestoord (p 0.003) naast stoornissen in ruimtelijk inzicht en korte termijn geheugen.
(‘verband cobalaminestatus en cognitief vermogen’ artikel door jan blom over o.a. van dusseldorp (projectleider, wijja van staveren hoogleraar en vd vijver die hiertoe speciale testen ontwikkelde).
Een verhoogde hoeveelheid methylmalon zuur is een marker voor een verlaagde cobalamine status.
De de vijfde percentiel waarde van de controle groep is gekozen als cut off point voor lage waarde: voor cobalamine lag dit op 229 pmol/l, de corresponderende 95e percentielwaarde voor methylmalonzuur lag in deze groep bij 0,29 micromol/liter. Cobalamine katalyseert een stap in de vorming van lange keten vetzuren die betrokken zijn bij de opbouw van zenuwweefsel.
In het voornoemde artikel wordt tevens gesteld dat methylmalonzuur een belangrijke indicator is van de opbouw van weefsel dat een belangrijke rol spelen bij cognitieve ontwikkeling.
De vraag of de gevonden afwijkingen reversibel zijn kan wegens gebrek aan geld voor een interventie studie nog niet beantwoord worden.
Dineke van Asselt heeft recent een proefschrift geschreven: vitamine B12 en cognitie en hieruit presenteerde zij een stukje op het symposium: anemie bij ouderen, novotel, rotterdam, november 2001. Zij laat zien dat er een hoge prevalentie van B12 deficientie is bij ouderen, een prevalentie van reversibele B12 dementie van 0,3 – 1% bij bejaarden, een lage B12 is geassocieerd met slechte cognitieve performance.
De ziekte van Alzheimer staat met bekend om zijn geheugenstoornissen. Vaatziekten spelen een rol bij de ziekte van Alzheimer.
Er is een omgekeerde relatie tussen foliumzuur en homocysteine in het bloed en een omgekeerde relatie tussen vitamine B12 en Homocysteine (Nilsson et al. 1998)
Zij testte 16 gezonde ouderen met een marginaal verlaagd vitamine B12 en normale cognitieve functie gemeten met de MMSE (groter dan 24). Toch verbeterden de mensen significant op diverse cognitieve scores na suppletie met vitamine B12.
Een studie op de geheugen polikliniek van Dijkzigt liet zien dat bij een stgudie naar 14 Alzheimer patiënt en er verstoringen in het Aminozuur metabolisme was: verlaagd tryptofaan (mogelijk verminderde serotonerge neurotransmissie) met gedragsstoornissen als klinisch beeld. Verder verlaagde methionine spiegels en verhoogde ratio taurine/serine.methionine. Dit kan leiden tot gestoorde transmethyleringsprocessen met o.a. neurodegeneratie als gevolg.
Tevens vond zij een verhoogde ratio van tyrosine/grote aminozuren.
Dit kan leiden tot verminderde synthese van noradrenaline en dopamine wat als klinisch beeld agitatie en verwardheid kan geven.

Enkele elementen die de basis vormen voor mijn proefschrift: subtypen binnen chronische vermoeidheid geven aanwijzingen voor de betrokkenheid van aminozuren en vitamine B12: 1.
Ervaringen met glycine loading testen bij transient acute polymorphic psychose (afgekort APP), 2: verloop van glycine concentraties bij jonge voetballers van de jeugdselectie van PSV in relatie tot het optreden van blessures. 3. Plasma glycine concentraties bij patiënten die leiden aan het chronische vermoeidheid syndroom.
De hersenen zijn voor hun basaal metabolisme (30% van totaal!) afhankelijk van glucose.
Deze glucose wordt onder andere gebruikt voor het aminozuur serine dat een belangrijke rol in de hersenen vervult. Serine wordt omgezet in glycine met behulp van o.a. foliumzuur.
Glycine kan met behulp van foliumzuur en vitamine B12 een koolstof atoom (methylgroep) leveren aan homocysteine, waardoor dit omgezet wordt in methionine.
Methionine zelf wordt omgezet in s adenosyl methionine (SAM) en later via s adenosyl homocysteine (SAH) weer gerecycled naar homocysteine. SAM levert de bouwstof voor zenuwweefsel.
Methylmalonzuur wordt omgezet naar succinyl co A met behulp van vitamine B12.
1. Eerste onderzoek APP1 (artikel in Amino Acids door Durk Fekkes et al in 1997). Door een te hard werkend enzym SHMT (serine hydroxy methyl transferase) neemt de omzetting van serine naar glycine toe en ontstaat er een lage plasma spiegel aan serine en een overmaat aan glycine. De overmaat glycine wordt afgebroken maar bevordert ook dat er meer 5,10 methyleen FH4 dat afgebroken wordt in FH4 en formaldehyde (pijn), verdere afbraakproducten van dat pathway zijn: beta iso quinolines: stoffen met een LSD achtige werking als de persoonlijkheid hiervoor gevoelig is.
2. Klinische verschijnselen van APP zijn perceptie of waarnemingsstoornissen van objecten, kleuren, ruimte, lichaam en tijd. Ook visuele en auditieve hallucinaties en plotselinge stemmingswisselingen.
3. Een loading test bij 34 APP patiënten met serine, glycine en alanine gaf bij 17(50%) klachten van verlammende moeheid, sommige moesten enkele uren op een brancard doorbrengen, algeheel onwelbevinden, en gebrek aan concentratie en vegetatieve klachten.
4. Kliniek bij glycine (vermoeidheid) mogelijk tgv spinale inhibitie, pijn ten gevolge van formaldehyde vorming, en neurocognitieve klachten door vorming van LSD achtige stoffen?
a. Tweede onderzoek: 12 Gezonde sporters uit de jeugdselectie van PSV (14-17 jaar) werden van gedurende het voetbalseizon van november-augustus gevolgd op het optreden van blessures.
b. De groep met lagere glycine had meer ‘accident proneness’ gedurende het hele seizoen.
c. Conclusie: heeft gebrek aan remming in het zenuwstelsel te maken met verhoogde blessure gevoeligheid?
1. Derde onderzoek: van 45 cvs patiënten (7 mannen en 38 vrouwen) leeftijd 21-58 jaar, voldoend aan de Holmes criteria en intensieve medische screening om andere oorzaken van hun klachten uit te sluiten, werd bloedonderzoek gedaan op aminozuurspectrum. 19% (7 van de 38 vrouwen) heet een sterk verhoogd plasma glycine ( gemiddeld 367 +/- 50 standaard deviatie micromol/liter) bij een controle groep van gemiddelde 220 +/- 44 Standaard Deviatie met spreiding tussen 132 en 302. De controlegroep bestaat uit ongeveer 100 gezonde vrouwen.

Liquor spiegels B12: Andere overwegingen t.a.v liquor spiegels versus bloedspiegels van B12
• meeste studies zijn gebaseerd op bloedspiegels
• normaalwaarden in de voeding zijn gebaseerd op sterk verouderde onderzoeken
• er is een uitwisseling tussen bloed en levervoorraad
• B12 wordt actief uit de liquor gepompt en lekt er passief weer in op basis van gradient. Die is 5:1 in bloed versus liquor, omgekeerd overigens aan foliumzuur gradient, die laatste daalt bij narcose.
• Er is weinig bekend over weefselspiegels van B12
• Er is 1 artikel over lage vitamine B12 en hoge homocysteine in de liquor van Regland (zweden) bij cvs patiënten, uit die zelfde onderzoeksgroep (Evengard) is in 1998 een poster gepresenteerd op het tweejaarlijkse AACFS congres in San Francisco waarbij bij 10 van de 16 onderzochte patiënten zelfs de B12 in de liquor onder de detectiegrens (3,7 picomol/l) lag bij normale bloed foliumzuur en vitamine B12 spiegels. Men speculeert over afwijkend transport over bloedhersenbarriere en/of verhoogd verbruik en/of afbraak in de hersenen.
• Doseringsonderzoeken over werkzame liquor spiegels ontbreken.
• In Belgie zijn hoge doseringen (5000 microgram per ampul) geregistreed voor pijnbestrijding en vrij verkoopbaar aan particulieren.
• Internationaal blijken hoge doseringen gebruikt te worden bij cvs en werkzaam.(10.000 microgram per dag. Dit komt overeen met onze eigen (beperkte ) goede ervaringen 1 tot 3 maal per week 5000 microgram per milliliter.
• Bij een cyanide vergiftiging wordt veilig zeer hoge dosering B12 gebruikt: 5 gram infusies (Houeto, Lancet 1995 346:605-08)

Hormonale stoornis?
Zowel cortisol, hypothalamus, hypofyse, hypofysie bijnieras als melatonine worden vaak genoemd in relatie tot cvs. Een bekend fenomeen is de hoge cortisol bij de klassieke, vitale depressie. Bij cvs is het kenmerk vaak dat er een lage cortisol spiegel aanwezig is.
Men duidt dit als een ‘uitputting’ van de hypofyse bijnier as door (te) lange hoge waarden die bijvoorbeeld ten gevolge van de stress van de ziekte aanwezig is geweest. Diverse studies met fysiologische suppplering van de cortisol, door bijvoorbeeld hydrocortison geven nog geen eenduidige resulaten.

Evengard
De zweedse onderzoekster evengard laat zien dat er een duidelijk onderscheid is tussen controles met de hoogste cortisol waarden, burnout en cvs patiënten die de laagste cortisol hadden.

Aerobic exercise deprivatie
Clauw, gerenommeerd onderzoeker uit Bethesda laat een onderzoek zien op het 2 jaarlijkse wereldcongres van de amerikaanse associciaton voor cfs (artsen) dat bij een gezonde groep, sportende vrijwilligers door middel van een lager cortisol onderscheid gemaakt kan worden tussen mensen die na stoppen met sporten cvs achtige symptomen krijgen!

Immunologische stoornis?
Hier wordt zeer veel over geschreven en onderzocht, ook al omdat het voor de industrie aantrekkelijk is: Ampligen met kosten van 10.000+gulden per maand, ontwikeld als anti HIV medicijn lijkt wat ingang te hebben bij cvs. Het is het verband met RnaseL, en met name het kleine 30 KDa fragment dat verhoogd worden gevonden bij me/cvs. Het activeert een virus messenger degradatie pathway.

NK cytoxiciteit.
Natural killer cellen lijken verminderde activiteit te hebben. Een mogelijke verklaring hiervoor is de verminderde aanwezigheid van een werkzame stof perforine: Deze maakt de celmembraan van een doelwit lek, waardoor enzymen naar binnen kunnen die voor apoptose (celdood) zorgen.
Overeenkomsten met muizen experimenten en een vroegkinderlijke ziekte Familiaire Hemofagische Lymfohistiocytose zijn: activatie van het immuun systeem met overgevoeligheidsreactgies en onvoldoende cytotoxiciteit.

Een veel terugkerende probleem is dat een verschoven immuun profiel van Th1 naar Th2. De eerste met cytotoxiciteit, interferon en de tweede meer B-cel , humoraal en IGE gemedieerde reacties. Nancy Klimas is een vooraanstaand haematologe op cvs gebied. Zij heeft een experiment gedaan waarbij zij via perifere bloedafname, Th1 profiel cellen selecteerd en die opkweekte in vitro en via autologe transplantatie weer aan de patiënten teruggaf. Deze kregen een opmerkelijke verbetering in conditie en afname van ziekteverschijnselen.,

Voedsel intolerantie. Een zeer groot deel van cvs patiënten rapporteert intolerantie voor allerlei soorten voedsel. Mogelijk speelt overgevoeligheid en/of veranderde darmflora en motiliteitsstoornissen (autonome zenuwstelsel?) hierin een rol.

Negatieve vicieuze cirkel. Te vergelijken met een enorm veld domino steentjes. Zet dat maar weer eens overeind. 1 tegelijk , en dan valt de rest vaak weer om?

Waar ligt de opening?
Die ligt in subgroepen. Indeling in fasen, ernst, klachten, verschijnselen, omgevingsfactoren biologische substraat, beloop, coping, en overgoten met een sausje van onvoorspelbare variabiliteit.

Behandeling CVS

multifactorieel (4pijlers:voeding, bewegen, coaching en medicijnen)

individueel (subtype)

flexibel (inspelen op nieuwe klachten)

dynamisch (stapje terug kunnen doen als arts)

Psychologisch model Nijmegen.
Het belangrijkste is hierbij het gevoel dat men zelf de klachten kan beïnvloeden. Naast het toeschrijven van klachten aan “ongevonden’ lichamelijke oorzaken, heeft dit invloed op de lichamelijke activiteit, die zich weerspiegelt in beperkingen. Eindsymptoom is de moeheid. Als verklaringsmodel hanteren zij: activiteitspieken die belastbaarheid verminderen. Daarna geleidelijke opbouw door middel van graded excercise en cognitieve gedragstherapie waar afgerekend wordt met verkeerde cognities en attributies. Een deel (30%) knapt daarmee op na 18 maanden.

Dus het moet iets anders.
Behandeling: centrale item hierbij is volgens mij de (h) erkenning van subtypen en afhankelijk daarvan op maat gesneden multidisciplinaire therapie waarbij voeding, bewegen coaching en medicamenteuze ondersteuning centraal staan. ‘procentjes’ sprokkelen. Heb je 15% bij elkaar gesprokkeld dan kan het lichaam het zelf vaak weer aan. Conditie opbouwen kost tijd: 3-6 maanden, als er geen gekke dingen tussen door gebeuren! Vergelijk het trainen voor een marathon.

Subtypen als begin van prognostische factoren.

• fase
• ernst
• klachten
• verschijnselen
• omgevingsfactoren
• biologisch substraat
• beloop
• coping
• onvoorspelbare variabiliteit

Voeding: bioimpedantie analyse en daarna volgens de richtlijnen van het voedingscentrum, koolhydraten afhankelijk van de hoeveelheid spiermassa. Vermijden van tussendoortjes.

Bewegen: microfit test, dagelijks: lenigheid, kracht, coördinatie, uithoudingsvermogen, op geleide hartslag, op geleide klachten, logboek!!, maandelijks evaluatie fysiotherapeut.

Logboek:
• nadere diagnostiek
• intrinsiek therapeutisch effect
• bijsturen therapie interventies
• verslaglegging evaluatie (wet verbetering poortwachter)
• dagelijks 7 items in excel: moeheid, slaap, pijn, duizeligheid, stemming, activiteiten, vrij item
• wekelijks gevalideerde Verkorte Vermoeidheids Vragenlijst uit Nijmegen
• geven lijnen een patroon herkenning en ideeen voor andere aanpak als de patiënt een terugval heeft?

Medicamenteuze ondersteuning

Symptomatisch afhankelijk van subgroep:
• pijnbestrijding
• infectiebestrijding (on demand?)
• slaapstoornis (melatonine?)
• cognitie/geheugen B12/b complex/foliumzuur
• carnitine?
• Beta blokker?
• Amitryptiline?

Randvoorwaarden en voorstel voor behandeling (locatie?)
• papieren intake met tevoren opgestuurde vragenlijsten door doktersassistente/evaringsdeskundige (nijmegen doet dit 2 uur via computer)
• gesprek met en beoordeling door arts eventueel consult collega’s of uitgebreide intake zinvol is, zo niet, eenvoudige leefstijladviezen
• zo ja: uitgebreide intake met team:=>bia meting, microfit test, beoordeling fysiotherapeut, psycholoog en uitgebreider lab/rontgen onderzoek.
• evaluatie met team: indien groen licht (ook financiering!):
• vervolgtraject met logboeken, sportmedische fitness, coaching, medicijnen en terugkom dagen.
• Evaluatie met gestandaardiseerde vragenlijsten, bij voorkeur in trialverband

T. Wijlhuizen, internist/ bedrijfsarts
www. altijdmoe.info hetgaatmaardoor@planet.nl 084-8667564